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"ab igne ignem" ;-)
 

Link für die STUDIERENDEN zu den in der Vorlesung "Allgemeine Pharmakologie" verwendeten Folien (in ILIAS)


Beispiel-Fragen aus den Bereichen Vegetatives Nervensystem und Hypertonie

 
 


Vegetatives Nervensystem



Welche Neurotransmitter spielen in monoaminergen Neuronen eine Rolle?

 
Die Monoamine Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin! Alle drei werden in monoaminergen Neuronen aus Tyrosin über die aufeinanderfolgenden Zwischenstufen Dopa, Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin gebildet, bis zu welchem jeweiligen Endpunkt ist dabei abhängig vom Neuronentyp. (Neurone des Sympathikus, dopaminerge Neurone, etc.).

Die gleichen Neurotransmitter gibt es zudem im ZNS auch in Synapsen, die nicht zum Sympathikus gehören!

 

 

Wie kommt es zum Beginn und zum Ende des sympathischen Signals an der Synapse des 2. Neurons zum Erfolgsorgan?

 
Die Monoamine Dopamin oder Noradrenalin oder Adrenalin liegen in Vesikeln gespeichert in der Präsynapse! Bei Aktionspotentialen kommt es zur Degranulation in den synaptischen Spalt. Die Inaktivierung des Signals kommt nicht durch Abbau der Monoamine im synaptischen Spalt zustande, sondern durch Wiederaufnahme in die Präsynapse über einen membranständigen Carrier. (Unterscheide davon den Parasympathikus, bei dem das Ende des Signals durch den Abbau des Transmitters im synaptischen Spalt zustande kommt).

 

 

Was geschieht mit den Monoaminen nach der Rückaufnahme in die Präsynapse?

 
Ein Teil davon wird im Cytosol abgebaut durch die Monoaminoxidase (MAO). Ein anderer Teil wird durch einen Carrier in der Membran der Speichergranula wieder in neue Granula transportiert, wo die Monoamine vor der MAO geschützt sind. Das Neuron braucht also nicht alle Monoamine immer wieder vollständig neu zu synthetisieren, es findet eine „Neubenutzung“ bereits schon einmal ausgeschütteter Transmitter statt.

 

(Ein sehr geringer Teil der Monoamine gelangt auch über die postsynaptische Membran in die nachgeschaltete Struktur, z.b. glatte Muskelzelle, wo sie von der COMT (Catecholamin-O-Methyl-Transferase) abgebaut werden.)



 

 

Was ist Ursache des Morbus Parkinson? Wie beeinflusst man diese Ursache bei der pharmakologischen Therapie?

 
Ursache: Dysbalance zwischen dopaminerger und cholinerger Neurotransmitterfreisetzung durch den Untergang dopaminerger Neurone. Um den Dopaminmangel auszugleichen, kann man Dopa oral zuführen. Damit es nicht peripher abgebaut wird, kombiniert man mit einem nicht ZNS-gängigen (!) Dopa-Decarboxylase-Hemmstoff! --> peripher kein Umbau von Dopa, jedoch zentral ungehinderte Bildung von Dopamin. Dopamin selbst kann beim M. Parkinson nicht zugeführt werden, weil nicht BHS-gängig. Zusätzlich kann man einen COMT-Hemmstoff verabreichen, der den postsynaptischen Abbau der Catecholamine hemmt.

Ein anderer Ansatz ist die Hemmung der cholinergen Übertragung durch Muscarin-Rezeptor-Antagonisten, z.B. durch Biperidin, um durch Abschwächung der cholinergen Neurotransmitterwirkung die zugrundeliegende dopaminerge-cholinerge Dysbalance auszugleichen.

Ein weiterer wichtiger therapeutischer Ansatz ist die Verabreichung von direkt am Dopaminrezeptor wirkenden Dopamin-Rezeptor-Agonisten.

Die Auswahl der Wirkstoffe richtet sich nach dem Lebensalter, in dem der Parkinson auftritt --> bei jüngeren Patienten zunächst Dopamin-R-Agonisten wegen der Spät-Nebenwirkungen von Dopa, bei Patienten älter als 75 J. direkt schon Dopa, weil die Spätnebenwirkungen dann evtl. nicht mehr relevant werden... (genaueres hierzu in Q9!)

 



 

Beschreiben Sie den Wirkmechanismus indirekter Sympathomimetika!

 
Amphetamin und Ephedrin werden durch den membranständigen Transporter statt Noradrenalin ins Zellinnere gebracht, verdrängen dort Noradrenalin (ohne Exozytosevorgang der Speichergranula) aus dem Zytosol in den synaptischen Spalt. Bei Ephedrin zusätzlich Hemmung der MAO und des Transporters am Speichergranulum --> Wirkungsverstärkung. Keine medizinisch sinnvollen Indikationen, Abusus als Aufputschmittel und Schlankheitsmittel.



 

Beschreiben Sie den Wirkmechanismus von Cocain!

 
Hemmt den membranständigen Noradrenalin-Transporter --> Noradrenalin weniger rückresorbiert --> Wirkungsverlängerung im synaptischen Spalt --> Sympathomimese.

 

 

Was benutzen Sie in der Augenheilkunde, um die Pupille „weitzustellen“?

 
Ein Alpha-1-Sympathomimetikum, um den Musculus dilatator pupillae zu kontrahieren, oder ein Parasympatholytikum, um den Musculus sphinter pupillae zu relaxieren.

 

 

Was benutzen Sie in der Augenheilkunde, um einen erhöhten Augeninnendruck (Glaukom) zu vermindern


 
Lokal ein Sympatholytikum oder ein Parasympathomimetikum, um die Pupille zu verengen --> Kammerwasserabfluss erleichtert. Beim akuten schweren Glaukom ein Osmodiuretikum.

 

 

Was benutzen Sie zur Schleimhautabschwellung bei Schnupfen?

 
Lokal appliziert ein Alpha-1-Receptor-Sympathomimetikum zur Vasokonstriktion. Gefahr: schnelle Gewöhnung! Bei massivem Abusus --> Gewebsnekrosen möglich („Stinknase“)

 

 

Was ist zur Behandlung einer verifizierbaren, klinisch symptomatischen arteriellen Hypotonie zu empfehlen?

 
Einziges wirklich empfehlbares Mittel ist Etilefrin, denn es ist ein Agonist an Alpa-1- und Beta-1-Rezeptoren und kann durch diesen doppelten Effekt messbar zur Blutdruckanhebung führen.


 
 

Dopamin ist eines der physiologisch vorkommenden Monoamine. Ist es therapeutisch nutzbar?

 
Ja, als Infusion, z.B. bei cardiogenem Schock! Es ist nicht BHS-gängig, so dass nur periphere Wirkungen zustande kommen. Es hat eine dosisabhängige Rezeptoraffinität!

  • Niedrige Dosis --> D1-Agonismus überwiegt --> renale und mesenteriale Vasodilatation --> Nierendurchblutung sichergestellt und Vorlastsenkung für das Herz
  • Mit steigender Dosis zusätzlich beta-1-Mimese --> positive inotrope Wirkung am Herz und Alpha-1-Mimese --> periphere Vasokonstriktion --> Blutdruck steigt!

 

 

Wie unterscheidet sich Dobutamin von Dopamin?

 
Es wirkt nicht an den Dopamin-Rezeptoren! Es ist Agonist an Alpha-1- und beta-2-Rezeptoren, bezüglich des Blutdruckes gleichen sich die vasokonstriktorischen Effekte bei den Widerstandsgefässen (Alpha-1) und die gesteigerte Muskeldurchblutung (Beta-2) aus. Es besteht jedoch Agonismus am Beta-1-Rezeptor, so dass die Inotropie des Herzens zunimmt --> z.B. bei akutem Herzversagen als Infusion!  !

 

 

Wozu verwendet man Beta-2-Agonisten?

 
Beta-2-Mimetika machen grundsätzlich eine Dilatation von glatten Muskelzellen. Am wichtigsten dabei: Zur Broncholyse (bei verengten Luftwegen bei Asthma) oder zur Tokolyse (um vorzeitige Wehen zu hemmen).

 

 

Wie unterscheiden sich Adrenalin und Noradrenalin, wenn man die Substanzen in niedrigen Dosen injiziert?

 
Adrenalin wirkt mimetisch an beta-1-Rezeptoren mehr als an alpha-1-Rezeptoren --> Puls steigt, RR bleibt relativ unverändert.

Noradrenalin wirkt mimetisch an alpha-1-Rezeptoren mehr als an beta-1-Rezeptoren --> RR steigt, Puls fällt sogar ab (!), weil die reflektorische Aktivierung des Vagus die beta-1-Aktivierung überlagert.

 

 

Wieso ist Adrenalin als Kombinationsinhaltsstoff bei Lokalanästhetika beigefügt?

 
Lokalanästhetika wie Lidocain dürfen nicht systemisch verabreicht werden wegen pro-arrhythmogener Wirkung am Herzen. --> Adrenalin bewirkt lokal eine Vasokonstriktion, um das Abschwemmen des LA zu verhindern. Würde man versehentlich i.v. spritzen, wäre der Adrenalin-bedingte Frequenzanstieg als Warnsignal zu bemerken (z.b. am EKG-Monitor, Puls).

 

 

Beta-Blocker: siehe Fragen bei Antihypertensiva bzw. Antiarrhythmika!

 

 


 

Parasympathisches Nervensystem

 

 

Wie funktioniert die Reizübertragung beim Parasympathikus, Besonderheiten des Neurotransmitters?

 
Präganglionärer Transmitter ist Acetylcholin (wie beim Sympathikus), bei allen vegetativen Ganglientypen bindet es an nikotinische ACh-Rezeptoren (Typ NN)! Beim Parasympathikus befinden sich am Erfolgsorgan muskarinische Rezeptoren, von denen es drei Subtypen gibt (Typ M1-M3), für die man aber bisher keine selektiven Agonisten oder Antagonisten verfügbar hat. Der Reiz wird beendet, indem das ACh durch die ACh-Esterase abgebaut wird!

 

 

Wo spielt ACh ausserdem eine Rolle?

 
Die sympathisch innervierten Schweissdrüsen werden an der Synapse durch ACh versorgt. Ausserdem ist ACh der Neurotransmitter an der motorischen Endplatte (nikotinische ACh-Rezeptoren (Typ NM). Wichtig bei Atropinvergiftung oder bei der Wirkung von ACh-Esterase-Hemmstoffen!

 

 

An welchen Organsystemen stellen Parasympathikus und Sympathikus direkte Gegenspieler dar („Zweizügel-Modell“), wo überwiegt dagegen der Einfluss des Parasympathikus?

 
Am Auge, an den Bronchien, am Herzen, an den Spincteren des Magen-Darm-Traktes und des Urogenitalsystems sind beide Gegenspieler.

 

Der gesamte Verdauungstrakt (ausser Spincteren) ist dagegen fast ausschliesslich parasympathisch gesteuert.

 


Wie unterscheiden sich die pharmakologisch angewendeten Muskarin-Rezeptor-Agonisten vom ACh?

 
Sie sind stabiler gegen den Abbau durch die ACh-Esterase. Die Halbwertszeit von ACh wäre für pharmakologische Anwendungen viel zu kurz, denn die ACh-Esterase ist eines der umsatzeffektivsten Enzyme der Biologie --> sehr schnelle Inaktivierung von ACh nach Applikation wäre die Folge.

 


Was sind Indikationen für die lokale Anwendung von Muskarin-Rezeptor-Agonisten?

 
Am Auge lokal zur Pupillenverengung --> notwendig z.B. beim Glaukom, um den Kammerwinkel vom Pupillenmaterial freizumachen, damit der Kammerwasserabfluss erleichtert wird. („Vorhang aus Ecke ziehen“)

 


Gibt es Indikationen für die systemische (nicht lokale) Anwendung von Muskarin-Rezeptor-Agonisten?

 
Ja, z.B. bei der Blasenatonie die systemische Verabreichung von Betanechol, um die abgeschwächte Blasenfunktion auszugleichen. Logischerweise ergeben sich parasympathische Nebenwirkungen: Speichelfluss, Bronchialkontraktion (Cave: Asthmatiker!) und Bradykardie möglich.

 
Als Abusus: Arecolin aus der Betelnuss zur zentralen Euphorisierung.

 

 

Beschreiben Sie die pharmakologische Beeinflussung, die in der parasympathischen Synapse möglich ist?

 
Es ist die Hemmung der ACh-Esterase möglich, entweder reversibel oder irreversibel. Irreversible Hemmung hat keine medizinische Indikation, sie wird bei Insektiziden (z.b. E605) oder bei Kampfgasen angewendet. Indikationen für reversible ACh-Esterase-Hemmstoffe sind der M. Alzheimer, die Blasenatonie oder die Myasthenia gravis, wobei bei letzterer an der motorischen Endplatte das Signal verlängert werden soll. Bei allen Behandlungen kann es logischerweise zu gravierenden parasmpathischen Nebenwirkungen kommen: Speichelfluss, Bradykardie, etc.

 

 

Wie verläuft eine Kampfgasvergiftung mit irreversiblen ACh-Esterase-Hemmstoffen bei dem betroffenen Soldaten? Was wäre eine evtl. lebensrettende Maßnahme?

 
Bei Exposition ohne Kampfgas-Maske tödlich! Schafft der Soldat es, nach begonnener Exposition die Maske noch aufzuziehen, tritt meist massiver Speichelfluss auf, der das Tragen der Schutzmaske erschwert. Es kann zu Erbrechen in die Maske kommen, Erstickungsgefahr durch Aspiration. Bei höherer Dosis Atemstillstand durch spastische Lähmung des Zwerchfells. Wenn überhaupt Abhilfe, dann nur durch sofortige Injektion einer Atropin-Amulle i.m., die jeder Soldat mit sich führt.

 

 

Wie diagnostizieren Sie eine Atropin-Vergiftung? Was ist das geeignete Antidot?

 
Bei Atropin-Vergiftung stehen parasympatholytische Effekte durch Blockade der ACh-Rezeptoren im Vordergrund: Trockener Mund, weite Pupillen, evtl. Tachykardie, Darmstillstand, evtl. schlaffe Atemlähmung. Diagnostisch wichtig sind die (zwar sympathisch innervierten Schweissdrüsen), bei denen aber ACh der Transmitter ist --> Patient kann nicht mehr schwitzen --> Körpertemperatur steigt. Der Körper schaltet um auf Konvektion, um Wärme abzugeben --> stark hyperämisierte, gerötete, warme, aber trockene Haut (!)


Ein Antidot wäre eine zentral und peripher wirkender reversibler ACh-Esterase-Inhibitor wie z.B. Physostigmin!

 

 

Nennen Sie therapeutisch angewendete ACh-Rezeptor-Antagonisten und deren Indikationen?

 
 Bei Reiseübelkeit (Kinetosen) Scopolamin systemisch über transdermale Resorption (aus Pflaster).

  1. Lokal als Mydriatikum bei Augenhintergrundsuntersuchung. (Alternativ dazu wäre ein lokal angewendetes Sympathomimetikum möglich!)
  2. Butylscopolamin bei Spasmen des GIT oder UGT
  3. Ipratropium als Anti-Asthmatikum, denn Parasympatholyse bewirkt eine Erweiterung der Bronchien durch den Sympathikus. (Alternativ dazu wäre ein beta-2-Sympathomimetikum möglich, evtl. auch beide gemeinsam).
  4. Biperidin, um den cholinergen Anteil beim M. Parkinson abzuschwächen (vgl. Sympathikus, Erläuterung dort)

 

 

 
Warum ist das Parasympatholytikum Pirenzepin zur Behandlung überschiessender Magensäureproduktion obsolet?

 

Die Magensäuresekretion ist nur zu ca. 30 % Vagus-bedingt, so dass auch die komplette Hemmung dieses Stimulus keine zufriedenstellene Verminderung der Säureproduktion zur Folge hätte (dafür wäre aber die Nebenwirkungrate hoch durch sonstige parasympatholytische Effekte, z.B. Hemmung der Darmtätigkeit). Es gibt bessere Möglichkeiten zur Verminderung der Säureproduktion, das Mittel der Wahl wäre ein Protonenpumpenhemmer, der sehr effektiv und nebenwirkungsarm ist!

 



Antihypertonika

 

 

 

Welche Wirkstoffgruppen kennen Sie zur Hypertonie-Behandlung?

 

  • Mittel erster Wahl: ACE-Hemmer, At1-Rezeptor-Antagonisten, gefässprävalente Calcium-Kanal-Blocker, Diruetika, Beta-1-Blocker der 2. und 3. Generation
  • Mittel zeiter Wahl: z.B. reine alpha-1-Blocker
  • Obsolet: Reserpin

 

 

 

Wie unterscheiden sich ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorantagonisten?

 
AT1-Rez. Antagonisten unterdrücken spezifisch alle drucksteigernden Effekte von Angiotensin II direkt am AT1-Rezeptor. Die Bildung von AngII wird nicht unterdrückt. Effekte über AT2Rezeptoren bleiben somit erhalten.

 
ACE hat auch noch Kininase-Funktion. --> Substanz P und Bradykinin werden bei ACE-Hemmung weniger abgebaut. Diese Kinine können aus dem Endothel NO freisetzen --> mehr NO-Freisetzung --> Vasodilatation, z.B. im Bronchialsystem, evtl. Ödemisierung der Schleimhaut --> evtl. Reizhusten bei 5-10% der Patienten --> kann zum Angioödem werden (Lebensgefahr!)

 

 

Wie unterscheiden sich die verschiedenen Diruetika?

 

  • Osmo-Diuretika gehen nicht über Blut-Hirnschranke bzw. in die Körperzellen --> geeignet für Hirnödem oder akuten schweren Glaukomanfall.
  • Schleifendiuretika verhindern die Rückresorption von NA+ und K+ am aufsteigenden Teil der Schleife --> starke Diruese, am ehesten eine Hypokaliämie zu erwarten. Indikation Körperödeme, akut bei Lungenödem infolge Herzinsuffizienz.
  • Thiazide hemmen Natrium-Rückresorption im frühdistalen Tubulus, wirken schwächer diuretisch, jedoch auch Dilatation peripherer Gefässe --> Indikation: Hypertonie
  • Kaliumsparende Diruetika hemmen Natrium/Kalium-Antiport im spätdistalen Tubulus, schwach diruetisch, jedoch oft in Kombi mit Thiaziden, um Kaliumverlust entgegenzuwirken. Langfristig Mikronekrosen im Nierenparenchym, insofern kritisch zu betrachten!
  • Aldosteron-Antagonisten: klinisch selten zur Diurese eingesetzt; verhindern Bindung des Aldosterons an den Aldosteronrezeptor --> Synthese des Na/Kalium-Antiporters (s.o.) wird reduziert. Seit neuerer Zeit als Zusatzmedikation bei Herzinsuffizienz eingesetzt, um der Aldosteron-bedingten Fibrosierung des Herzmuskels („Cardiac remodelling) entgegenzuwirken.

 

 

Wie unterscheiden sich die Calcium-Kanal-Antagonisten?

 

  • Es gibt gefäss-selektive (Nifedipin-Typ), die bei der Indikation Hypertonie unter den Calcium-Antagonisten zu bevorzugen sind, da sie das Reizleitungssystem am Herzen unbeeinflusst lassen. Nifedipin (kurze HWZ, Gefahr von Wirkspiegelschwankungen und Reflextachykardie!) als Retardpräp. anwenden oder Amlodipin, das eine HWZ hat, verwenden!
  • Calcium-Antagonisten von Diltiazem-Typ und vom Verapamil-Typ wirken am Gefäss (Blutdruck), aber auch am Reizleitungssystem des Herzens. Sie wären für tachykarde Rhythmusstörungen geeignet, es ergibt sich aber unter dieser Indikation keine Mortalitätssenkung für die Patienten, nur Beta-Blocker und Amiodaron wirken in der antiarrhythmischen Therape lebensverlängernd!

 

 

Was sind Indikationen für Beta-1-selektive Betablocker?

 

  • Tachykarde supraventrikuläre Rhythmusstörungen: Senkung von Herzfrequenz und AV-Überleitung
  • Ventrikuläre Herzrhytmusstörungen, weil die Zellen unerregbarer werden durch langsameren Anstieg des cAMP-Spiegels in der Myocard-Zelle.
  • Bluthochdruck, weil am juxtaglomerulären Apparat die beta-1-vermittelte Freisetzung von Renin gehemmt wird.
  • In niedriger Dosis bei Herzinsuffizienz, weil langsamerer Anstieg des cAMP-Spiegels -->energetische Situation der Herzmuskelzelle günstiger.

 

 

Welche Vorteile haben die Betablocker der neuesten Generation?

 
Carvedilol ist zusätzlich ein alpha-1-Bocker, Nebivolol setzt zusätzlich NO frei.

 

 

Warum sind Alpha-1-Blocker nicht Mittel erster Wahl in der Hypertoniebehandlung?

 
Sind stark wirksam --> Reflextachykardie, die gefährlich ist für das vorgeschädigte Herz. Ausnahme: Urapidil! Mittel der Wahl bei der hypertensiven Krise! Alpha-1-Blockade, aber zudem Wirkung am 5HT-1a-Rezeptor --> Antisympathikotoner Effekt --> verhindert Reflextachykardie.

 

 

Welche Pharmaka sind bei Schwangeren zur Hypertonie-Behandlung gut geeignet?

 

  • Alpha-Methyl-Dopa = falsches Substrat --> es entsteht u.a. Alpha-Methyl-Noradrenalin, dieses wiederum hat hohe Affinität zu den Alpha-2-Rezeptoren --> Hemmung der Transmitterfreisetzung (antisympathikotoner Effekt) --> Drucksenkung
  • Dihydralazin, vasodilatierender Mechanismus unbekannt, bei Schwangeren geeignet

 

 

Wie behandeln Sie akut eine hypertensive Krise? Verschiedene Möglichkeiten!

 

  • Nitro-Präparate (akut als Spray p.o. oder prolongiert, dann i.v. mittels Perfusor)
  • Urapidil i.v.
  • Clonidin i.v.
  • Calcium-Kanal-Blocker (akut als Zerbeisskapsel, aber Cave: Reflextachykardie! Nitro ist die ungefährlichere orale Alternative



Wie wirkt Clonidin, welche Indikationen hat es?

 
Agonist am präsynaptischen transmitterfreisetzungshemmenden Alpha-2-Rezeptor
--> antisympathikotoner Effekt! Indikationen: „Sympathikus-Stress bei Intensivstationspatienten, um den Körper vorm eigenen Sympathikus zu schützen. Bevor Urapidil bekannt war, war es auch das Mittel der Wahl bei der hypertensiven Krise. Veterinärmedizinisch zur „Ruhigstellung“ von Pferden bei Pferdetransporten in Auto oder Flugzeug, um die überschiessende Fluchtreaktion der Tiere zu unterdrücken.